Popolazioni microbiche del corpo umano

Microbioti e Uomo: un rapporto intenso tra i microrganismi e gli esseri umani

L’interazione tra l’uomo e i microrganismi è inevitabile e molti di essi, non appena lasciamo il protettivo utero materno nel quale esistono condizioni di sterilità, stabiliscono la propria residenza all’interno o sulla superficie del nostro corpo. I microrganismi sono presenti in tutti i distretti del nostro corpo, ad eccezione del sistema nervoso centrale (SNC), del sangue e degli organi e tessuti interni, e la maggiore concentrazione e quindi attività metabolica di essi si ritrova nell’ultima porzione dell’intestino. L’insieme delle popolazioni microbiche del corpo umano prende il nome di microbiota (Tannok, 1995) ed equivale a quello di flora microbica normale. La composizione delle comunità microbiche che vivono nel nostro corpo è influenzata dal genotipo, dal sesso, dall’età, dallo stato di maturazione immunitaria e da vari fattori ambientali e di conseguenza è molto variabile nella popolazione umana. Ad esempio, nella cute risiedono stabilmente batteri Gram positivi come Staphylococcus epidermidis e specie appartenenti al genere Micrococcus che si sono adattati alle particolari condizioni ambientali, pH leggermente acido, presenza di secrezioni antimicrobiche ed utilizzano il sebo che è ricco di acidi organici, lipidi e aminoacidi. La cavità orale ospita un complesso microbiota, circa 500 specie, prevalentemente batteri, ma anche protozoi (Entamoeba gingivalis, Trichomonas tenax) e funghi (Candida albicans), che consiste di anaerobi facoltativi e obbligati, ciascuna specie occupa una particolare nicchia ecologica in rapporto alle proprie esigenze ambientali. Ad esempio, Streptococcus mutans e Streptococcus salivarius che sono delle specie anaerobie facoltative, crescono rispettivamente sullo smalto dei denti e sulla lingua, mentre specie appartenenti al genere Bacteroides, essendo degli anaerobi obbligati si sono adattati a crescere nelle tasche gengivali dove sono presenti condizioni di anaerobiosi.

Prima di focalizzare l’attenzione sui microbioti del tratto intestinale, dobbiamo fare alcune considerazioni: 1) le cellule procariote presenti nel nostro corpo superano almeno di un fattore 10 quelle eucariote 2) il peso dell’intera massa microbica residente nel nostro corpo è di circa un chilo, ovvero maggiore rispetto ad alcuni importanti organi come il cuore o i reni e quindi potremmo parlare di un vero e proprio organo microbico in più 3) l’analisi genetica effettuata dal consorzio internazionale MetaHit (Metagenomics of the Human Intestinal Tract) ha dimostrato che il microbioma, ovvero il complesso di geni appartenenti ai microbioti, ha 150 volte più geni della specie umana che lo ospita (Dusko and MetaHit, 2010). Queste considerazioni ci spingono ad affermare che dal punto di vista biologico, noi umani non dovremmo considerarci degli individui, ma piuttosto una comunità altamente diversificata e co-evoluta di membri appartenenti al domini degli Eucarioti, dei Batteri e degli Archea.

MICROBIOTA DEL TRATTO INTESTINALE
La parte superiore dell’intestino è scarsamente popolata da microbi, ma a partire dall’ileo la concentrazione microbica cresce fino a raggiungere 1011-1012 unità formanti colonie per grammo (ufc/g) nel colon. Fino a 1000 specie microbiche, ma il numero è sicuramente sottostimato, sono presenti nell’intestino crasso e si ritiene che dal 30 al 50% del contenuto del colon umano sia costituito da batteri. La concentrazione (in termini di densità di popolazione microbica) e la composizione (in termini di tipi di generi e specie presenti) è dovuta a diversi fattori ambientali presenti nei vari distretti del tratto intestinale. Dal momento che le condizioni ambientali lungo il tratto intestinale variano, varia anche la composizione del microbiota. L’intenso flusso del contenuto nel primo tratto non permette un grande accumulo di microrganismi e le secrezioni pancreatiche e del fegato limitano l’accumulazione di essi. Nella parte inferiore del tratto intestinale il flusso del contenuto (alimenti digeriti) diventa più lento e ciò favorisce il grande incremento della comunità microbica in termini di ufc/g. La dieta dell’individuo può influenzare la composizione della comunità microbica residente: ad esempio i Bifidobatteri sono maggiormente presenti nei soggetti vegetariani. A causa delle condizioni di anaerobiosi del tratto intestinale inferiore, prevalgono i batteri anaerobi obbligati rispetto a quelli facoltativi. Possono esserci delle differenze notevoli nella composizione a secondo se si esamina la parte luminale o quella mucosale dell’intestino: a livello mucosale possono esserci delle condizioni di microaerofilia (ossigeno che proviene dai tessuti) e una maggiore concentrazione di sostanze antimicrobiche (lattoferrina, defensine ed altri peptidi antimicrobici). Di conseguenza ci può essere variabilità di ceppi o specie a secondo delle parti esaminate. Le specie microbiche nell’intestino possono essere transitorie o permanenti. La maggior parte delle specie sono commensali, alcune sono potenzialmente patogene, altre svolgono un ruolo benefico per la salute dell’ospite. I ceppi batterici con proprietà benefiche riconosciute, appartengono ai generi Bifidobacterium e Lactobacillus, in questo caso la relazione che si stabilisce con questi microbioti intestinali può essere descritta come simbiosi mutualistica con benefici per entrambi i partner del rapporto. Tuttavia, la funzione della maggior parte dei membri della comunità microbica intestinale è sconosciuta per cui spesso è difficile attribuire un ruolo alle varie specie. Anche alcuni potenziali patogeni (Candida, Clostridium) a bassi livelli di densità di popolazione, potrebbero svolgere un ruolo benefico contribuendo alla maturazione del sistema immune. Il microbiota intestinale è unico per ciascun individuo ed è il risultato dell’interazione tra l’ospite umano e un ambiente popolato dai microrganismi dalla nascita e per tutta la durata della vita. Le comunità microbiche si sono co-evolute con i loro ospiti umani o animali. Il nostro primo incontro con i microbi avviene nel canale del parto e la prima colonizzazione del tratto intestinale (inizialmente sterile) è dovuta ai microbioti vaginali e intestinali materni. Prima della nascita il feto, compreso l’intestino, è sterile, la nascita interrompe questa sterilità: la colonizzazione microbica comincia immediatamente, il parto naturale espone il bambino alla flora microbica materna (intestinale e vaginale) e comprende generi come Bacteroides, Lactobacillus, e batteri enterici che rappresentano la fonte iniziale di batteri. Le relazioni tra gli esseri umani, l’ingestione di cibo e tutti i contatti ambientali definiscono e stabilizzano la comunità microbica persistente. Periodicamente vengono introdotte specie microbiche transitorie con il risultato di un’associazione dinamica che dura tutta la vita. In rapporto all’età dell’ospite, i primi microbi sono anaerobi facoltativi, tuttavia gli anaerobi obbligati (Bacteroides, Bifidobatteri) compaiono a pochi giorni dalla nascita. Gli anaerobi facoltativi, come gli enterobatteri, riducono il potenziale redox dell’intestino favorendo la colonizzazione da parte degli anaerobi (Isolauri et al, 2004).
RUOLO NUTRIZIONALE-METABOLICO DEL MICROBIOTA INTESTINALE
Il microbiota intestinale svolge nel colon una grande attività metabolica: ad esempio è coinvolto nella fermentazione di oligosaccaridi non digeriti di origine esogena (fibre, cellulosa, ecc.) o endogena (mucopolisaccaridi, mucina). La fermentazione di vari tipi di oligosaccaridi è di beneficio per l’ospite perché fornisce fonti di energia supplementari come gli acidi grassi a catena corta. Ad esempio l’acido butirrico è una fonte di energia per le cellule dell’epitelio intestinale ed è importante per lo stato di salute della mucosa del colon. Un altro aspetto è la produzione di vitamine (complesso B e K) e il metabolismo degli acidi biliari con conseguente riduzione del pool di acidi biliari disponibili per la sintesi del colesterolo. Inoltre i microbioti migliorano la digestione e l’assorbimento di alcuni nutrienti e incrementano l’area superficiale.
MICROBIOTI E SISTEMA IMMUNE
I microbioti rappresentano uno stimolo per il sistema immunitario (antigen challenge) e provocano la maturazione del tessuto linfatico associato all’intestino. Alla nascita il nostro sistema immunitario è immaturo e si sviluppa attraverso l’esposizione ai microbi: il tessuto linfatico annesso all’intestino (esempio, placche di Peyer) e la produzione di IgA si incrementano grazie alla presenza del microbiota intestinale. Quindi i microbioti sono importanti per lo sviluppo delle difese costitutive e specifiche dell’ospite a livello mucosale. Dati preliminari ottenuti in studi su ospiti umani indica un ruolo importante per i Bifidobatteri nella maturazione del sistema immune e per gli stati allergici. La colonizzazione con specie del genere Bacteroides è associata alla maturazione del sistema del sistema immunitario umorale.
Infiammazione fisiologica: Tale fenomeno è determinato dalla massiva stimolazione del sistema immunitario mucosale da parte degli antigeni luminali prevalentemente costituti dai batteri della microflora intestinale e dai loro componenti. La presenza di batteri nell’intestino promuove la comparsa di popolazioni di linfociti che mantengono l’epitelio in uno stato di infiammazione fisiologica: ciò facilita la generazione di una risposta difensiva rapida nei confronti dei patogeni invasori.
Ruolo immuno-modulatorio: In alcune malattie allergiche dell’infanzia si sono osservati più bassi livelli di Bifidobatteri e più alti livelli di specie appartenenti al genere Clostridium rispetto ai soggetti sani. Altri studi hanno riportato una prevalenza di Bifidobacterium adolescens nei bambini allergici mentre nei bambini sani è il Bifidobacterium bifidum a prevalere. Queste due specie inducono un diverso profilo di citochine, da studi in vitro si è visto che Bifidobacterium adolescens induce la secrezione di TNF, IL-1, IL-6, IL-12 da parte dei macrofagi, mentre Bifidobacterium bifidum stimola la produzione di IL-10 da parte di linfociti T regolatori (Isolauri et al, 2008).
ANTAGONISMO CON I PATOGENI
I microbioti intestinali forniscono protezione contro i microrganismi patogeni con una doppia strategia: competizione per i nutrienti e per i siti d’attacco dei patogeni esercitando una funzione barriera e attraverso la produzione di batteriocine (peptidi antimicrobici, ad esempio acidophylina prodotta da L.acidophylus) ad azione antipatogena (Servin et al, 2004).
L’importanza del ruolo benefico dei microbioti è stata dimostrata utilizzando animali (soprattutto volatili, roditori e animali da allevamento) axenici o germ-free, ovvero fatti nascere e mantenuti in condizione di sterilità e quindi privi di microbioti. Gli animali axenici hanno bisogno dell’aggiunta di vitamina K alla loro dieta, hanno una maggiore suscettibilità alle malattie infettive, inoltre il tessuto linfatico annesso all’intestino e conseguentemente l’immunità umorale mucosale, è scarsamente sviluppata rispetto a quella degli animali convenzionali. Normalmente coesistiamo pacificamente con i nostri microbioti, tuttavia qualsiasi fattore che altera il nostro ecosistema gastro-intestinale (GI) può potenzialmente condurci alla malattia. Ad esempio il trattamento antibiotico, la chirurgia, la chemioterapia oppure concomitanti malattie croniche o degenerative che indeboliscono il nostro sistema immune, possono causare l’invasione dei microbioti residenti delle nostre aree sistemiche (aree tabù, ovvero fisiologicamente sterili). Una perforazione dell’appendice o una perforazione accidentale dell’intestino durante un intervento chirurgico consentono l’invasione di batteri della cavità peritoneale che circonda il tratto GI. e da qui penetrare nel flusso sanguigno.

Conclusioni
La grande complessità del microbiota rende difficile attribuire un ruolo a ciascuna specie microbica che ci permetta ad esempio di stabilire una relazione causa-effetto tra determinate malattie ed un’alterata composizione del microbiota. Alcuni ricercatori hanno utilizzato ”gnotobioti” ovvero specie batteriche conosciute impiantate in animale germ-free. Ovviamente lo studio della comunità microbica nel suo complesso - almeno 1000 specie- non può essere studiata in tale modo. Rimangono parecchie questioni aperte: ad esempio, comprendere i meccanismi molecolari dell’interazione ospite-microrganismo all’interno dell’intestino ( comunicazione tra il microbiota e le cellule epiteliali e la regolazione di cellule endocrine gastrointestinali), i rapporti tra le varie specie microbiche del microbiota e gli effetti di queste interazioni con l’ospite. Un altro obiettivo della ricerca in questo campo è quello di individuare e caratterizzare le specie microbiche benefiche del microbiota come fonte di nuove specie probiotiche di potenziale uso terapeutico(Tuohy et al, 2003).


Bibliografia
Dusko Ehrlich S; MetaHIT consortium. Metagenomics of the intestinal microbiota: potential applications. 2010. Gastroenterol Clin Biol. 34(1): S23-8.
Isolauri E, Salminen S, Ouwehand AC Microbial-gut interactions in health and disease. Probiotics.
2004. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 18(2):299-313.
Isolauri E, Kalliomäki M, Laitinen K, Salminen S. Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. 2008. Curr Pharm Des.14(14):1368-75.
Servin A.L. Antagonistic activities of lactobacilli and bifidobacteria against microbial pathogens 2004. FEMS Microb. 28: 405-440
Tannok G. “Normal Microflora. An Introduction to the Microbes Inhabiting the Human Body” 1995. Chapman and Hall, London
Tuohy, K.M . Probert HM, Smejkal CW, Gibson GR. Using probiotics and prebiotics to improve gut health. 2003. Drug Discovery Today. 8 (15), 692-700